Hlavná / Hypoplázia

angiotenzín

Angiotenzín (grécka anglionia - plazma + lat. Tensio - napätie) je biologicky aktívny oligopeptid, ktorý zvyšuje krvný tlak; v tele sa produkuje zo sérového α2-globulínu pod vplyvom renínu renínu. S poklesom renálneho zásobovania krvou a nedostatkom sodíkových iónov v tele sa renín vylučuje do krvi, ktorý sa syntetizuje v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek. Ako proteáza renín ovplyvňuje α2-globulín séra (tzv gipertenzinogen), rozštiepeného dekapeptidu angiotenzín názvom 1. Pod vplyvom konvertázy (ACE) z molekuly fyziologicky inertná angiotenina I štiepeného 2 aminokyselín (leucín a histidín), a je vytvorená z biologicky aktívneho oktapeptidu - angiotenzínu 2, ktorý má vysokú fyziologickú aktivitu. Veľa z týchto transformácií sa vyskytuje, keď krv prechádza pľúcami. Je potrebné poznamenať, že angiotenzín je rýchlo zničený angiotenzinázami (najmä aminopeptidázami), čo sa deje odštiepením aminokyselín z N-terinálneho konca peptidovej molekuly. Je dôležité vedieť, že polčas angiotenzínu je 60-120 sekúnd. Angiotenzinázy sa nachádzajú v mnohých tkanivách, avšak ich najvyššia koncentrácia v erytrocytoch. Okrem vyššie uvedeného je potrebné dodať, že existuje mechanizmus na zachytávanie molekúl angiotenzínu pomocou ciev vnútorných orgánov. Komplex interagujúcich biologicky aktívnych látok tvorí takzvaný renín-angiotenzín-aldosterónový systém, ktorý sa podieľa na regulácii krvného obehu a metabolizmu vody a soli.

Angiotenzín je rozpustný v ľadovej kyseline octovej, vo vode a etylénglykole, ale málo rozpustný v etanole, nerozpustný v etyl chloroforme, étere; kolapsy v biologických tekutinách a v alkalickom médiu obsahujúcom angiotenzinázy; má slabú imunologickú aktivitu. Angiotenzín na rozdiel od norepinefrínu nespôsobuje uvoľnenie krvi z depa a intenzita a povaha vazokonstrikčného účinku výrazne prevyšuje účinok norepinefrínu. Táto skutočnosť sa vysvetľuje prítomnosťou citlivých angiotenzínových receptorov iba v precapilárnych arteriolách, ktoré sú nerovnomerne umiestnené v tele. Preto sa účinok angiotenzínu na rôzne cievy mení. Systémový tlakový účinok sa prejavuje znížením renálneho, črevného a kožného krvného toku a jeho nárastu v srdci, mozgu a nadobličkách. Potenciácia prácu myokardu ľavej komory je vedľajším výsledkom zmien hemodynamických parametrov, avšak je potrebné poznamenať, že v experimentoch na papilárnych svaloch nájdených málo priamych potenciácia účinku angiotenzínu 2 na srdce. Vysoké dávky angiotenzínu 2 môžu spôsobiť zúženie ciev mozgu a srdca. Angiotenzín 2 má priamy účinok na srdce a ciev a sprostredkovaný účinky na centrálny nervový systém a žliaz s vnútornou sekréciou zvýšením sekrécie nadobličiek adrenalínu a noradrenalínu, ktoré zdokonaľujú vazokonstrikčný odozva a cute účinky na exogénne norepinefrínu. Účinok angiotenzínu 2 na črevné svaly sa znižuje v dôsledku blokády cholinergných účinkov atropín sulfátu a naopak je zosilnený inhibítormi cholínesterázy. Základné kardiovaskulárne reakcie na angiotenzín 2 sa tvoria ako výsledok jeho priameho účinku na hladké svaly ciev. Tlakový účinok angiotenzínu 2 pretrváva po blokáde aj a- a ß-adrenergných receptorov, po denervácii karotického sínusu, pri rezaní vagusového nervu, hoci závažnosť týchto reakcií sa môže významne meniť. Vplyv nervového systému na produkciu angiotenzínu v sére sa môže uskutočňovať prostredníctvom tónu žilových ciev, kolísaním krvného tlaku a pravdepodobne v dôsledku priamych účinkov na produkciu renínu. Adrenergné nervy končia blízko buniek juxtaglomerulárneho komplexu.

Fyziologické funkcie angiotenzínu 2 v tele:

  1. udržiavanie krvného tlaku na normálnej úrovni napriek rozdielom v príjme sodíka v tele;
  2. prevencia prudkého poklesu krvného tlaku;
  3. regulácia zloženia extracelulárnej tekutiny, najmä sodných a draselných iónov.

Angiotenzín 2 aktivuje biosyntézu aldosterónu v nadobličkách a následne reabsorpciu sodíkových iónov v obličkách a vedie k oneskoreniu týchto látok v tele. Angiotenzín 2 zvyšuje tvorbu vazopresínu (ADH), ktorý prispieva k ochrane vody v tele, pretože ovplyvňuje proces reabsorpcie obličkovej vody. Súčasne angiotenzín 2 spôsobuje pocit smädu. Angiotenzín 2 je dôležitý faktor, ktorý prispieva k udržaniu homeostázy tela v podmienkach straty tekutiny, sodíka, zníženie krvného tlaku. Zvýšená aktivita renín-angiotenzínového systému ovplyvňuje patogenéze niektorých foriem hypertenzie, ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhanie, cerebrovaskulárne príhody, a tak ďalej. D. angiotenzínu 2 takisto zvyšuje tonus autonómneho nervového systému, najmä sympatického jej oddelenia, srdcový hypertrofiu, infarkt remodeláciu ľavej ako aj steny krvných ciev. Vo farmakoterapii zníži kardiovaskulárne ochorenia je veľmi potlačenie význam účinku angiotenzínu 2 na cieľové orgány, ktoré je dosiahnuté použitím blokátorov β-adrenergné receptory (inhibuje uvoľňovanie renínu v obličkách a podľa toho, tvorbu medziproduktu - angiotenzínu 1), za použitia inhibítora ACE (kaptopril, enalapril, lisinopril, perindopril, moxipipril atď.), blokátory receptorov angiotenzínu 2 (losartan, valsartan). Okrem toho sa ako antihypotenzívne liečivo používajú prípravky s angiotenzínom 2 (angiotenzinamid).

Je dobré vedieť

© VetConsult +, 2015. Všetky práva vyhradené. Používanie akýchkoľvek materiálov uverejnených na webe je povolené za predpokladu, že odkaz na zdroj. Pri kopírovaní alebo čiastočnom používaní materiálov zo stránok stránok je potrebné umiestniť priamy odkaz na vyhľadávače umiestnené v podtitulku alebo v prvom odseku článku.

Hormonálne poruchy

kategórie

  • Špecialista vám pomôže (15)
  • Zdravotné problémy (13)
  • Strata vlasov (3)
  • Hypertenzia. (1)
  • Hormóny (33)
  • Diagnóza endokrinných ochorení (40)
  • Žľazy vnútornej sekrécie (8)
  • Ženská neplodnosť (1)
  • Liečba (33)
  • Nadváhou. (23)
  • Muž neplodnosť (15)
  • Novinky v medicíne (4)
  • Patológia štítnej žľazy (50)
  • Diabetes mellitus (44)
  • Akné (3)
  • Endokrinná patológia (18)

Angiotenzín 1 a 2

Existuje koncepcia renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

  • renín a angiotenzín sú hormóny produkované v obličkách;
  • aldosterón - hormón nadobličiek. Nadledviny sú dvojica malých endokrinných žliaz umiestnených nad obličkami a pozostávajúca z dvoch vrstiev - vonkajšieho kortikálneho a vnútorného mozgu.

Hlavnou funkciou týchto troch hormónov (renín, angiotenzín, aldosterón) je udržiavať konštantný objem cirkulujúcej krvi. Tento systém však zohráva vedúcu úlohu vo vývoji renálnej hypertenzie.

Krv vstupujúca do obličiek má proteín nazývaný angiotenzinogén. Hormonový renín pôsobí na ňu, čím sa mení na biologicky neaktívny angiotenzín 1, ktorý sa pri ďalšom účinku bez renínu mení na aktívny angiotenzín 2. Tento hormón má schopnosť vyvolať kŕč krvných ciev a tým spôsobiť renálnu hypertenziu.

Angiotenzín II aktivuje uvoľňovanie aldosterónu kôrou nadobličiek. Súčasne zvýšená hladina aldosterónu v krvi vedie k retencii sodíka v tele (hypernatrémia) a zvýšenému vylučovaniu draslíka v moči, a tým k poklesu obsahu draslíka v krvi (hypokalémia). Znižuje sa svalová aktivita, vyvíja sa arteriálna hypertenzia. Úroveň angiotenzínu v krvi je zvýšená v nasledujúcich ochoreniach a patologických stavoch:

  • - zvýšený krvný tlak (renálna hypertenzia);
  • - renálne nádory, ktoré emitujú renín.

Úroveň angiotenzínu v krvi je znížená v nasledujúcich ochoreniach a patologických stavoch:

  • - Cohnov syndróm (Conn) je zriedkavé ochorenie spôsobené adenómom (benígny nádor) nadobličkovej kôry, ktorý vylučuje hormón aldosterón;
  • - dehydratácia;
  • - chirurgické odstránenie obličiek.

Čo znamená výsledky krvných testov pre angiotenzín 1 a 2?

Angiotenzín je hormón, ktorý je zodpovedný za zvýšenie krvného tlaku prostredníctvom niekoľkých mechanizmov. Zahrnuté do tzv. RAAS (renín - angiotenzín - aldosterónový systém).

U ľudí s vysokým krvným tlakom je možné zaznamenať tzv. Periódy renínovej plazmatickej aktivity, čo sa prejavuje na úrovni koncentrácie angiotenzínu I.

Úloha angiotenzínu v tele

Názov RAAS je odvodený od prvých písmen jeho zložiek: renín, angiotenzín a aldosterón. Tieto zlúčeniny sú navzájom neoddeliteľne navzájom spojené a vzájomne ovplyvňujú koncentrácie: renín stimuluje tvorbu angiotenzínu, angiotenzín zvyšuje produkciu aldosterónu, aldosterónu a angiotenzínu, inhibuje uvoľňovanie renínu. Renín je enzým produkovaný v obličkách v takzvaných glomerulárnych komorách.

Produkcia renínu stimuluje napríklad hypovolémiu (pokles objemu cirkulujúcej krvi) a zníženie koncentrácie sodíkových iónov v plazme. Renín uvoľnený do krvi pôsobí na angiotenzinogén, čo je jeden z plazmatických proteínov produkovaných hlavne v pečeni.

Renín štiepi angiotenzinogén na angiotenzín I, ktorý je prekurzorom angiotenzínu II. V pľúcnom krvnom obehu je angiotenzín I pod účinnosťou enzýmu nazývaného angiotenzín-konvertujúci enzým konvertovaný na biologicky aktívnu formu, to znamená angiotenzín II.

Angiotenzín II vykonáva v tele mnoho úloh, najmä:

  • To stimuluje uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek (hormón, podľa poradia, má vplyv na rovnováhu vody a elektrolytov, čo spôsobuje oneskorenie v tele sodíka a vody, čím sa zvyšuje vylučovanie iónov obličky draselné - to vedie k zvýšeniu objemu krvi, tj. K zvýšeniu volaemia a následne aj zvýšenie krvného tlaku).
  • pôsobí na receptory umiestnené v stene ciev, čo vedie k zníženiu krvných ciev a vysokému krvnému tlaku.
  • ovplyvňuje aj centrálny nervový systém a zvyšuje produkciu vazopresínu alebo antidiuretického hormónu.

Krvné hladiny angiotenzínu I a angiotenzínu II

Určenie aktivity renínu v plazme je štúdia uskutočnená u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Štúdia spočíva v tom, že po 6 až 8 hodinách nočného spánku od pacienta dostáva žilnú krv s diétou obsahujúcou 100-120 mmol soli denne (to je takzvaná štúdia bez aktivácie sekrécie renínu).

Štúdia s aktiváciou sekrécie renínu je analyzovať krv pacientov po trojdňovej diéte s obmedzením príjmu soli na 20 mmol za deň.

Posúdenie hladiny angiotenzínu II v krvných vzorkách sa uskutočňuje použitím metód rádioimunologického testu.

Štandardná štúdia bez aktivácie sekrécie renínu u zdravých ľudí je približne 1,5 ng / ml / hod, v štúdii po aktivácii sa hladina zvyšuje 3 až 7 krát.

Rast angiotenzínu sa pozoruje:

  • u jedincov s primárnou arteriálnou hypertenziou (tj hypertenzia, ktorá sa vyvíja nezávisle a nie je možné stanoviť príčiny), u týchto pacientov môže meranie hladiny angotenzínu pomôcť pri výbere vhodných antihypertenzív;
  • s malígnou hypertenziou;
  • renálna ischémia, napríklad počas zúženia renálnej artérie;
  • u žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu;
  • nádory produkujúce renín.

Vzhľadom na normálny obsah angiotenzínu I a angiotenzínu II v krvi je to 11-88 pg / ml a 12-36 pg / ml.

Blokátory receptorov angiotenzínu - čo je to?

Úloha hormónu angiotenzín pre kardiovaskulárny systém je nejednoznačné a do značnej miery závisí od receptorov, s ktorými interaguje. Najznámejší účinok na receptory prvého typu, ktoré spôsobujú vazokonstrikciu, zvýšenie krvného tlaku, prispievajú k syntéze hormónu aldosterónu, ktorý ovplyvňuje množstvo soli v krvi a objem cirkulujúcej krvi.

Hormonické vlastnosti

Tvorba angiotenzínu (angiotonín, hypertenzia) nastáva prostredníctvom komplexných transformácií. Predchodcom hormónu je angiotenzinogénový proteín, z ktorého väčšina produkuje pečeň. Tento proteín patrí k serpinámu, z ktorých väčšina inhibuje (inhibuje) enzýmy, ktoré rozkladajú peptidovú väzbu medzi aminokyselinami v proteínoch. Ale na rozdiel od mnohých z nich, angiotenzinogén nemá žiadny taký účinok na iné proteíny.

Produkcia proteínov sa zvyšuje pod vplyvom adrenálnych hormónov (predovšetkým kortikosteroidov), estrogénov, tyroidných hormónov štítnej žľazy, ako aj angiotenzínu II, do ktorého sa tento proteín následne premení. Neexistuje angiotenzinogén okamžite: najprv pod vplyvom renínu, ktorý produkuje arterioly renálnych glomerulov v reakcii na zníženie vnútrorenálneho tlaku, sa angiotenzinogén transformuje na prvú inaktívnu formu hormónu.

Potom je ovplyvnený enzýmom konvertujúcim angiotenzín (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach a štiepi z neho dve posledné aminokyseliny. Výsledkom je osem aminokyselinový aktívny oktapeptid, známy ako angiotonín II, ktorý pri interakcii s receptormi má vplyv na kardiovaskulárny, nervový systém, nadledviny a obličky.

Súčasne má hypertenzia nielen vazokonstrikčný účinok a stimuluje produkciu aldosterónu, ale aj vo veľkých množstvách v jednej z mozgových častí, hypotalamus, zvyšuje syntézu vazopresínu, ktorá ovplyvňuje vylučovanie vody obličkami, prispieva k pocitu smädu.

Hormónové receptory

V súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko typov receptorov angiotonínu II. Najlepšie študované receptory sú AT1 a AT2 podtypy. Väčšina účinkov na telo, či už pozitívnych alebo negatívnych, sa vyskytuje, keď hormón interaguje s receptormi prvého podtypu. Sú umiestnené v mnohých tkanivách, predovšetkým v hladkých svaloch srdca, krvných ciev a obličiek.

Ovplyvňujú zúženie malých artérií obličkových glomerulov, spôsobujú zvýšenie tlaku v nich a podporujú reabsorpciu (reabsorpciu) sodíka v obličkových tubuloch. Syntéza vazopresínu, aldosterónu, endotelínu-1, práce adrenalínu a noradrenalínu do značnej miery závisí od nich, ale tiež sa podieľajú na uvoľňovaní renínu.

Negatívne vplyvy zahŕňajú:

  • inhibícia apoptózy - apoptóza sa nazýva nastaviteľný proces, počas ktorého sa telo zbavuje nepotrebných alebo poškodených buniek vrátane malígnych buniek. Angiotonín s účinkom na receptory prvého typu je schopný spomaliť ich rozpad v bunkách aorty a koronárnych ciev;
  • zvýšenie množstva "zlého cholesterolu", ktoré môže vyvolať aterosklerózu;
  • stimulácia rastu steny hladkého svalstva ciev;
  • zvýšené riziko vzniku krvných zrazenín, ktoré spomaľujú prietok krvi cez cievy;
  • intimálna hyperplázia - zhrubnutie vnútornej výstelky krvných ciev;
  • aktivácia remodelácie srdca a krvných ciev, ktorá je vyjadrená schopnosťou tela meniť štruktúru v dôsledku patologických procesov, je jedným z faktorov arteriálnej hypertenzie.

Keď je teda renín-angiotenzínový systém príliš aktívny, čo reguluje krvný tlak a objem v tele, AT1 receptory majú priamy a nepriamy účinok na zvýšenie krvného tlaku. Zároveň negatívne ovplyvňujú kardiovaskulárny systém, spôsobujú zhrubnutie steny tepien, zvýšenie myokardu a iné ochorenia.

Receptory druhého podtypu sú tiež distribuované v celom tele, väčšina z nich sa nachádza v bunkách plodu, po narodení sa ich počet začína znižovať. Niektoré štúdie naznačujú, že majú významný vplyv na vývoj a rast embryonálnych buniek a vytvárajú prieskumné správanie.

Dokázalo sa, že počet receptorov druhého podtypu sa môže zvýšiť s poškodením ciev a iných tkanív, srdcového zlyhania, infarktu. To nám umožnilo naznačiť, že AT2 sa podieľa na regenerácii buniek a na rozdiel od AT1 podporuje apoptózu (smrť poškodených buniek).

Na tomto základe výskumníci naznačili, že účinky, ktoré angiotonín má cez receptory druhého subtypu, sú priamo oproti jeho účinku na telo cez AT1 receptory. V dôsledku stimulácie AT2 dochádza k vazodilatácii (dilatácia tepien tepien a iných ciev), čím sa zabraňuje zvýšeniu svalových steny srdca. Vplyv týchto receptorov na telo je len v štádiu štúdie, preto ich účinky boli len málo skúmané.

Odpoveď tela na receptory tretieho typu, ktoré sa našli na stenách neurónov, rovnako ako na AT4, ktoré sú umiestnené na endotelových bunkách, sú tiež takmer neznáme a sú zodpovedné za expanzia a obnovu siete ciev, rast tkaniva a hojenie po poranení. Aj receptory štvrtého poddruhu boli nájdené na stenách neurónov a podľa predpokladov sú zodpovedné za kognitívne funkcie.

Vývoj vedcov v oblasti medicíny

V dôsledku rokov výskumu renín-angiotenzínového systému boli vytvorené mnohé lieky, ktoré sú zamerané na cielený účinok na jednotlivé časti tohto systému. Vedci venovali osobitnú pozornosť negatívnym účinkom prvých subtypových receptorov na organizmus, ktoré majú veľký vplyv na vývoj kardiovaskulárnych komplikácií a stanovili úlohu vývoja liekov zameraných na blokovanie týchto receptorov. Pretože je zrejmé, že týmto spôsobom je možné liečiť arteriálnu hypertenziu a zabrániť kardiovaskulárnym komplikáciám.

Počas vývoja sa ukázalo, že blokátory angiotenzínového receptora sú účinnejšie ako inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, pretože pôsobia niekoľkými smermi naraz a sú schopné presakovať cez hematoencefalickú bariéru.

Oddeľuje centrálny nervový a obehový systém, chráni nervové tkanivo pred krvnými patogénmi, toxínmi a bunkami imunitného systému, ktoré v dôsledku zlyhania identifikujú mozog ako cudzie tkanivo. Je tiež bariérou pre niektoré lieky zamerané na liečbu nervového systému (ale chýbajú živiny a bioaktívne prvky).

Blokátory angiotenzínového receptora, ktoré penetrujú bariéru, spomaľujú mediátorové procesy, ktoré sa vyskytujú v sympatickom nervovom systéme. Výsledkom je, že uvoľňovanie norepinefrínu je inhibované a stimulácia adrenalínových receptorov, ktoré sa nachádzajú v cievnom hladkom svale, je znížená. To vedie k zvýšeniu lumenu krvných ciev.

Navyše každá droga má svoje vlastné vlastnosti, napríklad takýto účinok na telo je obzvlášť výrazný v eprossartane, zatiaľ čo účinky iných blokátorov na sympatický nervový systém sú protichodné.

Pomocou tejto metódy blokujú vývoj účinkov, ktoré má hormón na telo cez prvé subtypové receptory, zabraňujú negatívnym účinkom angiotonínu na vaskulárny tonus, podporujú reverzný vývoj hypertrofie ľavej komory a znižujú príliš vysoký krvný tlak. Pravidelné dlhodobé podávanie inhibítorov spôsobuje pokles hypertrofie kardiomyocytov, proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev, mesangiálnych buniek atď.

Treba tiež poznamenať, že všetci antagonisti receptora angiotenzínu sú charakterizovaní selektívnym účinkom, ktorý je presne zameraný na blokovanie receptorov prvého subtypu: pôsobia na ne tisíckrát viac ako AT2. Navyše, rozdiel vo vplyve losartanu presahuje tisícnásobok, valsartan - dvadsaťtisícnásobok.

Pri zvýšenej koncentrácii angiotenzínu, ktorá je sprevádzaná blokádou AT1 receptorov, sa začínajú prejavovať ochranné vlastnosti hormónu. Sú vyjadrené v stimulácii receptorov druhého subtypu, čo vedie k zvýšeniu lumenu krvných ciev, spomaleniu proliferácie buniek atď.

Tiež so zvýšeným množstvom angiotenzínov prvého a druhého typu vzniká angiotonín- (1-7), ktorý tiež má vazodilatačné a natriuretické účinky. Ovplyvňuje telo prostredníctvom neidentifikovaných ATX receptorov.

Druhy liekov

Antagonisty angiotenzínového receptora sú zvyčajne delené chemickým zložením, farmakologickými vlastnosťami, spôsobom väzby na receptory. Ak hovoríme o chemickej štruktúre, inhibítory možno rozdeliť do nasledujúcich typov:

  • bifenylové deriváty tetrazolu (losartan);
  • bifenyl-netrazolové zlúčeniny (telmisartan);
  • Nebifenylové nettrazolové zlúčeniny (eprosartan).

Pokiaľ ide o farmakologickú aktivitu, inhibítory môžu byť aktívne dávkové formy, ktoré sú charakterizované farmakologickou aktivitou (valsartan). Alebo preliečivá, ktoré sú aktivované po transformácii v pečeni (candesartan cilexetil). Niektoré inhibítory obsahujú aktívne metabolity (metabolické produkty), ktorých prítomnosť je charakterizovaná silnejším a trvalým účinkom na telo.

Mechanizmom väzby sú lieky rozdelené na tie, ktoré sa reverzibilne viažu na receptory (losartan, eprosartan), to znamená, že v určitých situáciách, napríklad keď dôjde k zvýšeniu množstva angitensínu v dôsledku poklesu cirkulujúcej krvi, môžu byť inhibítory presunuté z väzbových miest. Existujú aj také lieky, ktoré sa nereverzibilne viažu na receptory.

Vlastnosti príjmu liekov

Pacientovi sú predpísané inhibítory angiotenzínového receptora v prítomnosti hypertenzie v slabšej aj ťažkej forme ochorenia. Kombinácia s tiazidovými diuretikami je schopná zvýšiť účinnosť blokátorov, preto boli vyvinuté lieky, ktoré obsahujú kombináciu týchto liekov.

Antagonisti receptorov nie sú rýchlo pôsobiace lieky, ovplyvňujú telo hladko, postupne, účinok trvá asi deň. Pri pravidelnej liečbe sa prejavuje výrazný terapeutický účinok po dvoch alebo dokonca šiestich týždňoch od začiatku liečby. Môžete si ich vziať, bez ohľadu na jedlo, na účinné ošetrenie dostatočne raz za deň.

Lieky majú dobrý účinok na pacientov bez ohľadu na pohlavie a vek vrátane starších pacientov. Telo je dobre tolerované všetkými typmi týchto liekov, čo umožňuje ich použitie pri liečbe pacientov s už objavenou kardiovaskulárnou patológiou.

Blokátory AT1 receptorov majú kontraindikácie a varovania. Sú zakázané ľuďom s individuálnou neznášanlivosťou zložiek lieku, tehotných žien a počas laktácie: môžu spôsobiť patologické zmeny v tele dieťaťa, čo vedie k jeho smrti v lone alebo po pôrode (to bolo zistené pri pokusoch na zvieratách). Taktiež neodporúčame používať tieto lieky na liečbu detí: pokiaľ sú pre ne lieky bezpečné, zatiaľ nebola určená.

S opatrnosťou lekári predpisujú inhibítory pre ľudí, ktorí majú znížený objem krvi v krvi alebo testy ukázali znížené množstvo sodíka v krvi. To je zvyčajne prípad diuretickej terapie, ak je človek na diéte bez soli, s hnačkou. S opatrnosťou musíte použiť liek na aortálnu alebo mitrálnu stenózu, obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.

Je nežiaduce užívať liek u ľudí, ktorí sú na hemodialýze (extrarenálny spôsob čistenia krvi v prípade zlyhania obličiek). Ak je liečba predpísaná na pozadí renálneho ochorenia, je potrebné nepretržite monitorovať koncentráciu draselného a sérového kreptinínu. Liek je neúčinný, ak testy preukázali zvýšené množstvo aldosterónu v krvi.

Angiotenzín 2 a regulácia krvného tlaku

Angiotenzín 2 je proteín, ktorý iniciuje zvýšenie krvného tlaku.

Ischémia obličkových buniek, ako aj zvýšenie tónu sympatického autonómneho nervového systému (ANS), iniciuje syntézu a sekréciu do krvi juxta glomerulárnymi obličkovými bunkami enzýmu renínu.

Renín v krvi rozštiepi ďalší angiotenzinogénny proteín (ATG), aby vytvoril proteín angiotenzínu 1 (AT1) pozostávajúci z 10 aminokyselín (dekapeptid).

Ďalšie krv enzým - ACE (angiotenzín konvertujúci enzým Angiotenzinkonvertin enzýmu (ACE), prevádza faktor E svetlo) sa oddelí od AT1 dvoch chvosta aminokyseliny za účelom prípravy 8 proteín z aminokyselín (oktapeptid) s názvom angiotenzín 2 (AT2). Schopnosť tvoriť angiotenzín 2 z AT1 má tiež iné enzýmy - chymázu, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy, avšak v menšom rozsahu. Epifýza mozgu obsahuje veľké množstvo chymázy, ktorá premieňa AT1 na AT2. Väčšinou sa angiotenzín 2 tvorí z angiotenzínu 1 pod vplyvom ACE. Tvorba AT2 z AT1 pomocou chymáz, katepsínu G, tonínu a iných serínových proteáz sa nazýva alternatívnym spôsobom tvorby AT2. ACE je prítomný v krvi a vo všetkých tkanivách tela, ale ACE sa hlavne syntetizuje v pľúcach. ACE je kinináza, takže rozkladá kiníny, ktoré v tele majú vazodilatačný účinok.

Angiotenzín 2 pôsobí na bunky tela prostredníctvom proteínov na povrchu buniek, ktoré sa nazývajú angiotenzínové receptory (AT receptory). AT receptory sú rôznych typov: AT1 receptory, AT2 receptory, AT3 receptory, AT4 receptory a ďalšie. AT2 má najvyššiu afinitu k AT1 receptorom. Preto AT2 v prvom rade vstupuje do asociácie s AT1 receptormi. Výsledkom tohto spojenia sú procesy, ktoré vedú k zvýšeniu krvného tlaku (BP). Ak je hladina AT2 vysoká a neexistujú voľné AT1 receptory (nie sú spojené s AT2), AT2 sa viaže na AT2 receptory, ku ktorým má nižšiu afinitu. Pripojenie AT2 k receptorom AT2 spúšťa protichodné procesy, ktoré vedú k poklesu krvného tlaku.

Angiotenzín 2 (AT2) sa kombinuje s AT1 receptormi:

  1. Má veľmi silný a dlhodobý vazokonstriktívny účinok na cievy (až niekoľko hodín), čím zvyšuje odolnosť ciev a tým aj arteriálny tlak (BP). Výsledkom je, že zlúčeniny s AT1 AT2 receptory cievnych buniek spúšťa chemické procesy, ktoré vedú k kontrakcii hladkých svalových buniek v tunica media, zúžený nádob (dochádza vaskulárne spazmus), vnútorný priemer nádoby (lumen) klesá, odpor sa zvyšuje nádoby. Pri dávke len 0,001 mg AT2 môže zvýšiť krvný tlak o viac ako 50 mm Hg.
  2. Spúšťa retenciu sodíka a vody v tele, čo zvyšuje objem cirkulujúcej krvi a tým aj krvný tlak. Angiotenzín 2 pôsobí na glomerulárne bunky nadobličiek. V dôsledku tohto účinku začnú bunky glomerulárnej zóny nadobličiek syntetizovať a uvoľňovať hormón aldosterón (minerálokortikoid) do krvi. AT2 podporuje tvorbu aldosterónu z kortikosterónu pôsobením na aldosterón syntetázu. Aldosterón zvyšuje reabsorpciu (absorpciu) sodíka a preto aj vodu z obličkových kanálikov do krvi. To vedie k:
    • na retenciu vody v tele, a teda na zvýšenie objemu cirkulujúcej krvi a na následné zvýšenie krvného tlaku;
    • oneskorenie v telu sodíka vedie k tomu, že sodík vstupuje do endotelových buniek pokrývajúcich krvné cievy zvnútra. Zvýšenie koncentrácie sodíka v bunke vedie k zvýšeniu množstva vody v bunke. Endotelové bunky sa zvyšujú v objeme (napúčanie, "napučiavanie"). To vedie k zúženiu dutiny cievy. Zníženie lumen cievy zvyšuje jeho odolnosť. Zvýšenie odolnosti ciev zvyšuje silu srdcového tepu. Navyše, retencia sodíka - zvyšuje citlivosť AT1 receptora na AT2. To urýchľuje a zvyšuje vazokonstrikčný účinok AT2. To všetko vedie k celkovému zvýšeniu krvného tlaku
  3. stimuluje bunky hypotalamu syntetizovať a uvoľňovať do krvi antidiuretický hormón vazopresín a bunky adrenokortikotropného hormónu (ACTH) adenohypofýzy (prednej hypofýzy). Vasopresín má:
    1. vazokonstrikčný účinok;
    2. zachováva vodu v tele, čím sa v dôsledku expanzie medzibunkových pórov reabsorpcia (absorpcia) vody z obličkových tubulov do krvi zvyšuje. To vedie k zvýšeniu cirkulujúceho objemu krvi;
    3. zvyšuje vazokonstrikčný účinok katecholamínov (adrenalín, norepinefrín) a angiotenzínu 2.

    ACTH stimuluje syntézu buniek v zóne lúčov kortikálnej vrstvy glukokortikoidov nadobličiek: kortizol, kortizón, kortikosterón, 11-deoxykortizol, 11-dehydrokortikosterón. Kortizol má najväčšie biologické účinky. Kortizol nemá vazokonstrikčný účinok, ale zvyšuje vazokonstriktívny účinok hormónov adrenalín a noradrenalín, syntetizovaných bunkami puchálnej zóny kortikálnej vrstvy nadobličiek.

  4. je kinináza, takže rozkladá kiníny, ktoré v tele majú vazodilatačný účinok.

S nárastom hladiny angiotenzínu 2, pocit smädu, môže sa v krvi objaviť sucho v ústach.

Pri dlhodobom zvýšení krvných a AT2 tkanív:

  1. bunky hladkého svalstva krvných ciev sú dlhší čas v stave kontrakcie (kontrakcie). Výsledkom je hypertrofia (zhrubnutie) buniek hladkého svalstva a nadmerná tvorba kolagénových vlákien - steny krvných ciev sa zahustia, vnútorný priemer krvných ciev klesá. Preto hypertrofia svalovej vrstvy krvných ciev, ktorá sa vyvinula pod predĺženým vplyvom nadmerného množstva AT2 v krvi na cievy, zvyšuje periférnu rezistenciu ciev a tým aj krvný tlak;
  2. po dlhú dobu je srdce nútené kontrahovať s väčšou silou, aby pumpovalo viac krvi a prekonalo väčší odpor spastických ciev. To vedie najprv k vývoju hypertrofie srdcového svalu, k zvýšeniu jeho veľkosti, zvýšenie veľkosti srdca (väčšie ľavej komory), a potom je deplécia buniek srdcového svalu (myocardiocytes), ich degenerácia (infarkt), končiť ich smrť a nahradenie spojivovým tkanivom (kardio ), čo nakoniec vedie k zlyhaniu srdca;
  3. dlhotrvajúci kŕč krvných ciev v kombinácii s hypertrofiou svalovej vrstvy krvných ciev vedie k zhoršeniu prívodu krvi do orgánov a tkanív. Obličky, mozog, zrak a srdce primárne trpia nedostatočným zásobovaním krvou. Nedostatočné prekrvenie obličiek po dlhú dobu vedie k obličkových buniek dystrofia (vyčerpanie) a zničenie náhrady spojivového tkaniva (nefroskleróza, renálna jazvy), zhoršenie funkcie obličiek (zlyhanie obličiek). Nedostatočné zásobovanie mozgu krvou vedie k zhoršeniu intelektuálnych schopností, pamäti, spoločenskej schopnosti, výkonnosti, emočných porúch, porúch spánku, bolesti hlavy, závratov, pocitu tinitusu, zmyslových porúch a iných porúch. Nedostatočné zásobenie srdca srdcom - koronárnym ochorením srdca (angína, infarkt myokardu). Nedostatok prívodu krvi do sietnice - progresívne poškodenie zraku;
  4. citlivosť buniek tela na inzulín znižuje (inzulínová rezistencia buniek) - iniciácia nástupu a progresie diabetu 2. typu. Inzulínová rezistencia vedie k zvýšeniu inzulínu v krvi (hyperinzulinémii). Predĺžená hyperinzulinémia spôsobuje pretrvávajúce zvýšenie krvného tlaku - arteriálnu hypertenziu, pretože vedie k:
    • na retenciu sodíka a vody v tele - zvýšenie cirkulujúceho objemu krvi, zvýšenie vaskulárnej rezistencie, zvýšenie pevnosti kontrakcií srdca - zvýšenie krvného tlaku;
    • hypertrofia buniek hladkého svalstva ciev - zvýšenie periférnej rezistencie krvných ciev - zvýšenie krvného tlaku;
    • na zvýšenie obsahu vápnikových iónov vo vnútri bunky - zvýšenie periférnej rezistencie krvných ciev - zvýšenie krvného tlaku;
    • zvýšiť tón sympatického autonómneho nervového systému - zvýšenie periférnej rezistencie krvných ciev, zvýšenie cirkulujúceho krvného objemu, zvýšenie pevnosti kontrakcií srdca - zvýšenie krvného tlaku;

Angiotenzín 2 podlieha ďalšiemu enzymatickému štiepeniu glutamyl aminopeptidázou za vzniku angiotenzínu 3 pozostávajúceho zo 7 aminokyselín. Angiotenzín 3 má menej vazokonstrikčný účinok ako angiotenzín 2 a schopnosť stimulovať syntézu aldosterónu je silnejšia. Angiotenzín 3 sa štiepi enzýmom arginín aminopeptidázou na angiotenzín 4, ktorý pozostáva zo 6 aminokyselín.

Farmakologická skupina - antagonisty receptora angiotenzínu II (AT1-podtyp)

Prípravky podskupín sú vylúčené. umožniť

popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory AT1-receptory - jedna z nových skupín antihypertenzív. Spája lieky, ktoré modulujú funkciu systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s angiotenzínovými receptormi.

RAAS zohráva dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio - vaskulárneho a tenziálneho stresu) - peptidy vytvorené v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa2-globulín) krvnej plazmy, syntetizovaných v pečeni. Na základe pôsobenia renínu (enzým produkovaný v obličkách juxtaglomerulárneho zariadení) polypeptidu angiotenzinogén bez nutnosti presorické aktivitu hydrolyzuje za vzniku angiotenzínu I - biologicky inaktívne dekapeptidu, ľahko dochádza k ďalšej transformácie. Pod pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I premení na oktapeptid - angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou tlakovou zlúčeninou.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje okrúhlu päsť, spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatikom. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas je 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a ďalej pod vplyvom aminopeptidázy N-angiotenzínu IV, ktorý má biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu nadobličkami, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Predpokladá sa, že angiotenzín IV sa podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového obehu, ktorej aktivácia vedie k krátkodobé účinky (vrátane, napríklad vazokonstrikcie, zvýšený krvný tlak, sekrécia aldosterónu), existujú miestne (tkaniva) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách, vrátane v srdci, obličkách, mozgu, krvných cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS vedie k dlhodobej účinky angiotenzínu II, ktoré vykazujú štruktúrne a funkčné zmeny v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju patologických procesov, ako je infarkt hypertrofia, miofibroz, aterosklerotických poškodenie mozgu, zlyhanie obličiek a ďalších.

V súčasnosti sa ukázalo, že u ľudí je okrem ACE-dependentnej dráhy premeny angiotenzínu I na angiotenzín II alternatívne spôsoby - s účasťou chymáz, katepsínu G, tonínu a iných serínových proteáz. Chymázu a chymotrypsínu podobné proteázy sú glykoproteíny, ktoré majú molekulovú hmotnosť asi 30000. chymázu majú vysokú špecificitu k angiotenzínu I v rôznych orgánoch a tkanivách, prevažuje alebo ACE-závislých alebo alternatívne spôsoby angiotenzín II. Preto bola v ľudskom tkanive myokardu detekovaná srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA. Najväčšie množstvo tohto enzýmu je súčasne obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde cesta chymázy predstavuje viac ako 80%. Chiamázovo závislá tvorba angiotenzínu II prevažuje v intersticií myokardu, adventicia a vaskulárnych médiách, zatiaľ čo plazma závislá od ACE.

Angiotenzín II sa tiež môže tvoriť priamo z angiotenzinogénu reakciami katalyzovanými aktivátorom tkanivového plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh na tvorbu angiotenzínu II hrá veľkú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iné biologicky aktívne angiotenzíny, sú realizované na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických angiotenzínových receptorov.

Doteraz bola stanovená existencia niekoľkých subtypov angiotenzínových receptorov: AT1, AT2, AT3 a AT4 a ďalšie

U ľudí boli identifikované dva subtypy membránovo viazaných G-proteínov viazaných na receptory angiotenzínu II, ktoré sú spojené s G-proteínom a boli najdôkladnejšie skúmané: AT podtypy.1 a AT2.

AT1-receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, najmä v hladkých svaloch krvných ciev, srdca, pečene, kôry nadobličiek, obličiek, pľúc, v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II vrátane nežiaducich účinkov je sprostredkovaná AT1-receptory:

- arteriálna vazokonstrikcia, vrátane vazokonstrikcia obličkových glomerulárnych artérií (najmä tých, ktoré sú odchádzajúce), zvýšenie hydraulického tlaku v obličkových glomerulách,

- zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

- sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek,

- sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

- zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympatického-nadledvového systému,

- proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelingových procesov.

Pri hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS, AT sprostredkované1-receptorov, účinky angiotenzínu II priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém vrátane vývoja hypertrofie myokardu, zahustenia arteriálnej steny atď.

Účinky angiotenzínu II sprostredkované protilátkami2-receptory boli objavené iba v posledných rokoch.

Veľké množstvo AT2-receptory nachádzajúce sa v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období je množstvo AT2-receptorov v ľudských tkanivách. Experimentálne štúdie, najmä u myší, v ktorých bol rozrušený gén kódujúci AT2-receptory naznačujú ich účasť na procesoch rastu a dozrievania vrátane proliferácie a diferenciácie buniek, vývoj embryonálnych tkanív a tvorby prieskumného správania.

AT2-receptory sa nachádzajú v srdci, krvných cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch vrátane v maternici, atrezirovanny folikuly vaječníkov, rovnako ako pri kožných ranách. Ukazuje sa, že počet AT2-receptory sa môžu zvyšovať s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu, srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptóza).

Nedávne štúdie ukázali, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované AT2-receptorov, opačný účinok spôsobený excitáciou at1-receptory a sú relatívne mierne. Stimulácia AT2-receptory sú sprevádzané vazodilatáciou, inhibíciou bunkového rastu vrátane potlačenie proliferácie buniek (endotelové a hladké svalové bunky cievnej steny, fibroblasty atď.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II druhého typu (AT2) u ľudí a ich vzťah kardiovaskulárnej homeostázy nie je v súčasnosti úplne pochopený.

Boli syntetizované vysoko selektívne AT antagonisty2-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné angiotenzínové receptory a ich úloha u ľudí a zvierat sú zle pochopené.

AT subtypy boli izolované z bunkovej kultúry potkaních mesangiových buniek.1-receptory - AT1a a AT1b, odlišné afinity k agonistom peptidu angiotenzínu II (tieto podtypy neboli nájdené u ľudí). AT bol izolovaný z placenty potkanov.1c-receptorový subtyp, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná.

AT3-receptory s afinitou k angiotenzínu II sa našli na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. AT4-receptory nájdené na endotelových bunkách. V interakcii s týmito receptormi angiotenzín IV stimuluje uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT4-receptory sa tiež nachádzajú na membránach neurónov, vrátane v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Tropic na AT4-Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III aj receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS sa prejavuje nielen význam tohto systému v regulácii homeostázy v rozvoji kardiovaskulárnych ochorení, vplyv na funkciu cieľových orgánov, z ktorých najdôležitejšie sú srdca, ciev, obličiek a mozgu, ale tiež viedlo k vývoju liekov, cielene konať na jednotlivých prepojeniach RAAS.

Vedeckým základom na tvorbu liekov pôsobiacich na blokovanie angiotenzínových receptorov bola štúdia inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisti angiotenzínu II, ktoré sú schopné blokovať jeho produkcia alebo pôsobenie, a znížiť tým RAAS aktivitu, sú inhibítory inhibítory syntézy angiotenzín, inhibítory renínu, alebo ACE aktivita protilátky, antagonisty receptoru angiotenzínu, vrátane syntetických ne-peptidové zlúčeniny, špecifických blokujúcich protilátok1-receptory atď.

Prvým blokátorom receptorov angiotenzínu II, ktorý bol zavedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre ako angiotenzín II. Saralazin zablokoval pôsobenie angiotenzínu II na tlak a znížil tón periférnych ciev, znížil plazmatický aldosterón, znížil krvný tlak. Avšak do polovice 70. rokov. skúsenosti so sarkalazínom ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu a v niektorých prípadoch má slabý predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Zároveň sa prejavil dobrý hypotenzívny účinok v podmienkach spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo rýchlej injekcie sa zvýšil krvný tlak. V dôsledku prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podania, sa Saralazín nedostal do širokej praktickej aplikácie.

Začiatkom 90. rokov sa syntetizoval prvý nepeptidový selektívny AT antagonista.1-receptor, účinný pri perorálnom podaní - losartan, ktorý sa prakticky použil ako antihypertenzívum.

V súčasnej dobe sa používa niekoľko syntetických nepeptidových selektívnych protilátok alebo sa podrobujú klinickým skúškam vo svetovej lekárskej praxi.1-blokátory - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan ešte nie sú registrované v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: chemickou štruktúrou, farmakokinetickými vlastnosťami, mechanizmom väzby na receptor atď.

Podľa chemickej štruktúry nepeptidových blokátorov AT1-receptory možno rozdeliť do troch hlavných skupín:

- bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové nettrazolové zlúčeniny - telmisartan;

- Nebifenylové nettrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Podľa prítomnosti farmakologickej aktivity blokátory AT1-receptory sú rozdelené na aktívne dávkové formy a proliečivá. Valsartan, irbesartan, telmisartan, samotný eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívny až po metabolických premenách v pečeni.

Okrem toho AT1-blokátory sa líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. V losartane a tazosartane sú k dispozícii aktívne metabolity. Napríklad aktívny metabolit losartanu - EXP-3174 má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologickou aktivitou, EXP-3174 prevyšuje losartan 10-40 krát).

Podľa mechanizmu väzby receptorov, AT blokátorov1-receptory (rovnako ako ich aktívne metabolity) sú rozdelené na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Takže losartan a eprosartan sú reverzibilne viazané na AT.1-receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad so zvýšenou hladinou angiotenzínu II ako odpoveď na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP -3174 pôsobia ako nekompetitívni antagonisti a viažu sa na receptory nezvratne.

Farmakologický účinok tejto skupiny liečiv je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vrátane vazopresorických.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko sprostredkovaných).

Hlavný mechanizmus účinku liekov v tejto skupine je spojený s blokádou AT1-receptory. Všetci sú vysoko selektívnymi antagonistami AT1-receptory. Ukazuje sa, že ich afinita k AT1- prevyšuje hodnotu AT2-tisíckrát na receptory: losartan a eprosartan viac ako 1 000 krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP - 3174 a candesartan - 10 tisíc, olmesartan - 5 tisíc, valsartan - 20 tisíckrát.

AT blokáda1-receptory interferuje s vývojom účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nepriaznivému účinku angiotenzínu II na vaskulárny tonus a je sprevádzané poklesom zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II vo vzťahu k bunkám hladkého svalstva ciev, mesangiálnych buniek, fibroblastov, poklesu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že AT1-receptory juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na regulácii uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). AT blokáda1-receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenú produkciu angiotenzínu I, angiotenzínu II a ďalších.

V podmienkach vysokého obsahu angiotenzínu II na pozadí AT blokády1-receptory prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu realizované stimuláciou AT2-receptorov a exprimovaných v vazodilatatsii, spomalenie proliferatívnych procesov atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínov I a II vytvorí angiotenzín- (1-7). Angiotenzín- (1-7) sa tvorí z angiotenzínu I pod pôsobením neutrálnej endopeptidázy az angiotenzínu II pod pôsobením prolyl-endopeptidázy a je ďalším RAAS efektorovým peptidom, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu (1-7) sú sprostredkované prostredníctvom takzvanej, ešte nie identifikovanej, ATx receptory.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie u arteriálnej hypertenzie naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov angiotenzínového receptora môžu byť tiež spojené s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú skôr rozporuplné. Možno na pozadí blokády AT1-receptorov, zvyšuje syntézu závislú od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, znižuje agregáciu krvných doštičiek a znižuje proliferáciu buniek.

Preto špecifická blokáda AT1-receptor vám umožňuje poskytnúť výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Proti blokáde AT1-receptory inhiboval nežiadúce účinky angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT2-receptory) a tiež stimuluje pôsobenie angiotenzínu (1-7)x-receptory. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II vo vzťahu k vaskulámym a srdcovým bunkám.

AT antagonistov1-receptory môžu preniknúť cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovanie presynaptic AT1-receptory sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme, inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristický pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu a iných látok na sympatický nervový systém (ktoré sa prejavovali pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory receptorov AT1 postupne sa antihypertenzívny účinok vyvíja hladko počas niekoľkých hodín po podaní jednorazovej dávky a trvá až 24 hodín. Pri pravidelnom používaní sa zvyčajne dosiahne výrazný terapeutický účinok v priebehu 2-4 týždňov (do 6 týždňov) liečby.

Vlastnosti farmakokinetiky tejto skupiny liečiv robia ich použitie pohodlné pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať bez ohľadu na jedlo. Jedna dávka je dostatočná na zabezpečenie dobrého antihypertenzného účinku počas dňa. Sú rovnako účinné aj u pacientov rôzneho pohlavia a veku vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetci blokátori angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok, dobrá znášanlivosť. To umožňuje ich použitie spolu s ďalšími antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (v stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / MOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinačná liečba. Najviac racionálne pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridávanie diuretík v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) zlepšuje účinnosť liečby, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Vytvoril prípravky, ktoré obsahujú kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorotiazid) Koaprovel (Irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid), atď.,

Viaceré multicentrické štúdie (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) Preukázali účinnosť použitia určitých antagonistov AT.1-receptory pre CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, ale vo všeobecnosti naznačujú vysokú účinnosť a lepšiu toleranciu (v porovnaní s ACE inhibítormi).

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú blokátory AT receptorov1-podtypy nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale tiež spôsobujú opačný vývoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Konkrétne sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti mali tendenciu k poklesu veľkosti ľavej komory v systole a diastole, čo je nárast kontraktility myokardu. Regresia HLVH bola zaznamenaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Niektoré blokátory receptorov subtypu AT1 Bola zistená schopnosť zlepšiť funkciu obličiek, vrátane s diabetickou nefropatiou, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky v CHF. Doteraz klinické pozorovania týkajúce sa účinku týchto látok na cieľové orgány sú málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie používania blokátorov angiotenzínu AT1-receptory sú individuálna precitlivenosť, gravidita, dojčenie.

Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že látky, ktoré majú priamy účinok na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Zvlášť nebezpečný je vplyv na plod v II a III trimestroch tehotenstva, pretože možný rozvoj hypotenzie, hypoplázia lebky, anúria, zlyhanie obličiek a smrť u plodu. Priame indikácie vývoja takýchto porúch pri užívaní AT blokátorov1-receptory chýbajú, finančné prostriedky z tejto skupiny by sa však nemali používať počas tehotenstva a keď sa počas liečby zistí gravidita, mali by sa prerušiť.

Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT1-receptory vstupujú do materského mlieka žien. Avšak pri pokusoch na zvieratách sa zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sú zistené významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). Z tohto hľadiska blokujú AT1-receptory sa nepoužívajú u dojčiacich žien a ak je to potrebné, liečba matky zastaví dojčenie.

Mali by ste sa zdržať používania týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Na liečbu AT antagonistami1 Angiotenzínové receptory majú množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženou BCC a / alebo hyponatrézou (s diuretickou liečbou, obmedzením príjmu soli s diétou, hnačkou, vracaním), ako aj u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, pretože možný vývoj symptomatickej hypotenzie. Posúdenie pomeru rizika a prínosu je potrebné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo stenózy renálnej artérie jednej obličky, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko ťažkej hypotenzie a zlyhania obličiek. Opatrnosť sa má použiť pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Na pozadí poškodenia funkcie obličiek je potrebné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré potláčajú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad pri cirhóze).

Vedľajšie účinky užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz hlásené, sú zvyčajne slabo vyjadrené, prechodné a zriedkavo vyžadujú liečbu. Kumulatívny výskyt vedľajších účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdili výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšie nežiaduce účinky sú bolesti hlavy, závrat, všeobecná slabosť atď. Antagonisty angiotenzínového receptora nemajú priamy vplyv na metabolizmus bradykinínu, látky P, iných peptidov a preto nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často vyskytuje pri liečbe ACE inhibítorov.

Pri užívaní liekov tejto skupiny nie je žiadny účinok hypotenzie prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom ricochet hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov AT.1-receptory angiotenzínu II. Hoci ich použitie je obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch žiadosti. Podľa odborníkov WHO / MOG je ich použitie pri liečbe arteriálnej hypertenzie odporúčané v prípade intolerancie ACE inhibítorov, najmä ak je indikovaný kašeľ v anamnéze spôsobený ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebieha početné klinické skúšky, vrátane a multicentrických štúdií zameraných na štúdiu účinnosti a bezpečnosti použitia antagonistov receptora angiotenzínu II, ich účinkov na mortalitu, trvanie a kvalitu života pacientov av porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi pri liečbe hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, aterosklerózy atď.

Medzi Ďalšie Články O Štítnej Žľazy

V určitom veku sú hormonálne zmeny v ženskom tele spojené so zastavením plodnosti, ktoré sprevádzajú neprítomnosť ovulácie a úplné alebo čiastočné zastavenie menštruačného cyklu.

Už za rok sa snažíme otehotnieť, ale dlho očakávané dva prúžky na skúške sú naďalej senom? Menštruácia je prerušená, ovulácia sa nevyskytuje? Narodili dieťa, ale laktácia nepríde?

Každá osoba vo svojom živote sa pri prehltnutí a dýchaní stretla s pocitom hrudníka v hrdle ("Mám pocit, že stávka stojí za to"). Tento stav je často spôsobený nervovým stresom, po ktorom je znížená sekrécia hlienu v pažeráku a žalúdku.